扩展脂蛋白分析：测心血管风险更有效吗？

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李虎 徐标 南京大学医学院附属鼓楼医院

经典脂蛋白分析主要包括测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及非HDL-C水平。近数十年期间，它被广泛用于高脂血症诊断、冠心病及其等危症的危险评估、降脂治疗的目标水平等一系列临床具体工作，并为几乎所有临床指南所采用，作为我们心脑血管病防治工作的重要依据和主要工具。随着对脂蛋白各种亚组分的深入了解和不断探索，我们逐渐认识到只是简单检测血脂四项的水平还不足以完全解释冠心病的发生风险。LDL和HDL的亚组分水平以及颗粒的大小及功能与冠心病的病程关系密切；还有许多种脂蛋白如载脂蛋白B（apo B）、载脂蛋白A-1 （apo A-1）和脂蛋白（a）（Lp[a]）等在动脉粥样硬化的发生发展过程中也发挥着重要作用（图1）。针对各种脂蛋白的亚组分水平、颗粒大小、数目以及活性功能进行扩展的脂蛋白分析正日益成为研究热点，许多临床研究为此展开，取得一系列成果。

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扩展的脂蛋白分析的研究背景与技术标准

众所周知，一例冠心病十年发生风险<5%的患者为低危患者。即便如此，每20例低危患者中仍有1例可能在未来十年间发生冠心病，如何能从人群中尽早发现这例可能患者，并尽早针对性的强化治疗？目前有学者认为扩展的脂蛋白分析可能是更加灵敏的检测手段。同时，在冠心病高危患者强化降脂治疗，并成功实现LDL-C达标以后，仍有相当一部分患者发生心血管事件，也就是这几年所热议的心血管剩留风险（表1）。如何进一步降低心血管剩留风险？对患者进行扩展的脂蛋白分析，发现那些异常的脂蛋白指标，并进行个体化干预可能是有效手段。

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扩展的脂蛋白分析方法很多，内容不完全一致，主要包括LDL和HDL的颗粒大小及数目，因为这可反映LDL及HDL各亚组分的水平及构成，还包括apo B、apo A-1、Lp(a)水平检测。小而致密的LDL颗粒更容易穿过破损的血管内皮，沉积下来形成动脉粥样硬化斑块，这一机制在冠心病特别是合并糖尿病患者中尤为重要。LDL-C水平相同的患者其冠心病发生风险可能并不相同，拥有更多的小而致密的LDL颗粒的患者与拥有更多的大而疏松的LDL颗粒患者相比，前者冠心病发生风险更高。通过扩展的脂蛋白分析有助于将这部分患者鉴别出来。

有关LDL亚组分的分析方法目前还没有统一标准。不同的实验室往往采用不同的技术方案，并且测定的指标也不尽相同。2008年的一项研究表明，不同技术方案的分析结果变化很大，其一致性为7%~94%。apo B、apo A-1的测定往往采用统一标准的免疫测定法，其结果的重复性和精确性都非常好，而Lp(a)的测定也有相对成熟的技术标准。

扩展的脂蛋白分析与心血管事件风险

尽管脂蛋白各亚组分与动脉粥样硬化的关系已为许多实验证实，其内在机制也在相当程度上解释清楚，但在真实患者身上，其关系还有待进一步研究阐明。

近年来，许多临床研究引入了扩展的脂蛋白分析，并试图分析这些指标与心血管事件风险之间的联系，其得到的结果也并不一致。为此，ACC/AHA对发表于2008年3月至2010年4月期间的研究论文进行了统计分析。他们发现，在大多数研究中，排除传统危险因素（如年龄、吸烟、LDL-C水平等）干扰后，LDL颗粒大小及数目与心血管事件风险密切相关。并且LDL颗粒大小及数目预测心血管事件风险优于LDL-C水平。

MESA研究纳入6814例非心血管病患者，随访5.5年后发现，LDL颗粒大小及数目及LDL-C水平都是独立的心血管事件危险因素。对于LDL颗粒大小及数目显著高于LDL-C水平的患者，LDL颗粒大小及数目是唯一的危险因素。正如我们所熟知的，这些患者往往腰围更大，体型肥胖，胰岛素抵抗，同时合并代谢综合征和糖尿病。该研究并未统计LDL颗粒大小及数目预测心血管事件风险是否优于非HDL-C和apo B。但MESA研究的另一项分析比较了TC/HDL-C与LDL颗粒数目/HDL颗粒大小及数目预测心血管事件风险的作用。二者都能很好预测心血管事件风险，但是，与经典的TC/HDL-C比较，后者并无显著优势。

apo B、apo A-1预测心血管事件风险是否优于LDL-C还有待证实。Sniderman等对15项研究共计233 455例患者荟萃分析后发现，apo B、非HDL-C、LDL-C与心血管事件风险密切相关。而三者之中，apo B与心血管事件风险关系更显著。而该研究并未排除已知传统危险因素的干扰。一项纳入22项研究共计302 430例非心血管病患者的荟萃分析采用个体分析方法，统计更多个体指标，能排除更多干扰因素。研究表明，apo B及apo B/ apo A-1尽管可预测心血管事件风险，但并不优于经典的非HDL-C和TC/HDL-C。EPIC-Norfolk研究等许多相关研究都证实apo B及apo B/ apo A-1与心血管风险的密切关系，但是，与LDL-C等经典指标比较，并没有额外优势。

总之，与基于经典的脂蛋白分析的心血管预测模型比较，目前扩展的脂蛋白分析还不能带来更多预测价值。

扩展的脂蛋白分析能否用于指导患者的调脂治疗

扩展的脂蛋白分析能否用于指导患者的调脂治疗？能否取代经典的脂蛋白分析？这一点还有待探讨。

毫无疑问，过去的20年是他汀时代。作为调脂治疗的核心，他汀在降低LDL-C水平，抗炎抗动脉粥样硬化，降低心血管风险等各个领域都发挥至关重要作用。对于已接受他汀治疗的患者，扩展的脂蛋白分析能否更好评估患者的心血管事件风险？在TNT和IDEAL研究中，与LDL-C比较，非HDL-C和apo B是更好的心血管事件风险预测指标，特别是在LDL-C<100 mg/dl的人群中。PROVEI-T研究也有相近结论，与LDL-C比较，非HDL-C能更好预测心血管事件风险，而apo B/ apo A-1并无这一优势。AFCAPS/TexCAPS研究表明，apo B及apo B/ apo A-1预测心血管事件风险优于LDL-C达标水平，而非HDL-C没有纳入分析。JUPITER研究观察C反应蛋白与他汀的降脂疗效之间的关系。服用瑞舒伐他汀20 mg/d将C反应蛋白降至2 mg/L以下的人群心血管事件风险更低，而这与apo B水平无关。与之对应，C反应蛋白高于2 mg/L同时合并apo B水平<80 mg/dl的人群，与apo B水平>80 mg/dl比较，心血管事件风险更低。

他汀在冠心病的一级预防和二级预防中都起着关键性作用，在预测他汀降低心血管事件风险方面，大多数研究一致认为，非HDL-C的预测价值优于apo B或LDL-C。

扩展脂蛋白分析的临床应用价值还不确定

LDL-C作为冠心病治疗的靶点已为我们所公认，目前的临床治疗指南也以此为核心制订调脂策略。LDL和HDL的颗粒大小及数目， apo B、apo A-1、Lp(a)水平能否成为新的治疗靶点，甚至取代LDL-C的地位？这一点还言之过早。目前，还没有研究将以上述指标作为治疗靶点。但随着对心血管剩留风险的日益关注，有关他汀联用其他调脂药物，从而影响这些指标的研究也日益增多。其中影响最大的就是2011年公布的AIM-HIGH研究。AIM-HIGH研究试图发现他汀联用缓释烟酸治疗是否比单用他汀有进一步降低心血管事件风险的益处。该研究随机选取3414例确诊为心脏疾病、HDL降低、甘油三酯升高患者，并分入缓释烟酸组与安慰剂组。2011年4月25日，该研究委员会决定于平均随访3年后停止试验。这是由于与安慰剂组比较，烟酸组无额外的益处，且同时烟酸组存在小规模不明原因的缺血性中风增加。然而，公布于2011年AHA年会并发表在NEJM这个杂志上的最终研究结果表明，烟酸引起的缺血性卒中风险增加是偶然现象，最后的P=0.11与卒中结局比较差异无统计学意义。2年时，烟酸治疗使HDL中位浓度从35增至42 mg/dl，甘油三酯从164 降到122 mg/dl，LDL-C水平从74降至 62 mg/dl。本研究中推测烟酸治疗缺乏益处的原因集中在所有患者LDL-C水平都降到极低，心血管风险极大减少，所谓百尺竿头，更进一步可谓是难上加难。研究者认为稳定性冠心病患者在通过强化他汀类治疗将LDL胆固醇维持在低于70 mg/dl的基础上，加用缓释型烟酸来升高HDL胆固醇水平并不能进一步降低心血管事件风险。值得一提的是，该研究结束时，缓释烟酸组与安慰剂组apo B水平均<80 mg/dl。尽管ADA/ACC联合公布的调脂指南建议，对于极高危患者，apo B<80 mg/dl是LDL-C及非HDL-C之后的第三治疗靶点。但在AIM-HIGH研究中并未观察到额外益处。

推广扩展的脂蛋白分析的可行性问题

推广扩展的脂蛋白分析的最大意义在于弥补经典的脂蛋白分析的不足，降低心血管剩留风险，从而进一步降低心血管事件。就目前研究现状而言，扩展的脂蛋白分析还不足以解决这一问题。首先，脂蛋白各亚组分的功能尚未完全阐明，内在机制还不充分清楚。扩展的脂蛋白分析检测出的很多指标异常都与胰岛素抵抗等代谢性疾病相关。心血管疾病与代谢性疾病关系极为密切，二者有很多共同的危险因素（图2）。相关研究表明，在排除胰岛素抵抗等代谢性因素影响后，这些指标异常与心血管事件风险的密切关系往往不复存在。其次，虽然apo B及apo B/ apo A-1预测心血管事件风险的作用已为大量研究所证实，但如前所述，并不优于非HDL-C，且干扰因素太多。还有，目前还没有针对这些异常指标的新型药物。他汀作为调脂治疗的一线药物，其地位仍无法撼动。无论是缓释烟酸、胆固醇吸收抑制剂，还是升高HDL-C的胆固醇转运蛋白抑制剂均未表现出独立于他汀之外的降低心血管事件风险的作用。AIM-HIGH、ACCORD等一系列研究的失败再次证明，目前以他汀为核心的强效降脂治疗策略仍然是冠心病防治的主流，LDL-C的目标水平更低，降低幅度更大仍是调脂治疗核心。最后，扩展的脂蛋白分析还无相对统一技术方案和评价标准，费用相对高昂，广泛推广还有一定难度。我国作为发展中国家，人民医疗卫生投入相对不足，我们面临的更大问题是他汀的治疗率和达标率都很低，广大患者受虚假医药广告的误导，对他汀的安全性还存在认识误区。怎样破除患者的担忧，加大他汀的推广力度，提高他汀治疗率和达标率，从而真正实现他汀的临床疗效才是重中之重。推广扩展的脂蛋白分析更多的是锦上添花，而非雪中送炭。

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目前尚无充分证据表明，扩展的脂蛋白分析应用于临床实践可进一步降低心血管事件风险，还有待未来更多研究来完善和阐明。


（转载自：运动科学论坛）